疟疾的发作还与原虫的数量有关，导致发热所需每立方毫米血内最低原虫数目，称为发热阈值。间日疟为10～500；恶性疟为500～1300；三日疟140。变化幅度与个体的耐受力与免疫力有关。

　　新近研究认为子孢子侵入肝细胞是子孢子内的分泌物起动，并与肝细胞膜的位点特异粘附主动入侵的过程。裂殖子钻入红细胞也是特异受体介导下完成。机体为清除疟原虫，体液和细胞免疫均参于其过程。尤其是巨噬细胞在疟原虫诱导下产生肿瘤坏死因子（TNF），TNF增强巨噬细胞活性，使吞噬疟原虫，吞噬过程中又促进释放活性氧，活性氧再杀灭疟原虫。另一方面TNF及活性氧又引起机体组织器官的损伤和典型的临床症状。

　　凶险型疟疾的发病原理 过去提出的栓塞说；炎症说；DIC说均属推测。近年来的深入研究认为系寄生疟原虫的RBC与宿主、内脏血管内皮细胞特异粘附导致微血管床阻塞、组织缺氧，以及免疫活性细胞释放的TNF等细胞活素、活性氧共同作用，造成组织器官严重的病理损害。

　　病理变化 疟疾的病理变化主要由单核巨噬细胞增生所致。在脾内大量吞噬细胞吞噬含原虫的红细胞、及被原虫破坏的红细胞碎片与疟色素，因而患者脾肿大，肿大的脾脏质硬、包膜厚；切面充血，马氏小体不明显。显微镜下可见大量含疟原虫的红细胞及疟色素；反复发作者网状组织纤维化，因而病愈后脾肿不能缩小。肝脏轻度肿大，肝细胞混浊肿胀与变性，小叶中心区尤甚。Kupffer细胞大量增生，内含疟原虫及疟色素。高疟区患者有脾脏巨大，血清IgM及疟疾抗体升高，但其疟原虫数不多，抗疟治疗有效，称此为热带巨脾综合症(Tropical splenomegaly syndrome)。可能是与遗传有关的异常免疫反应。

　　贫血疟原虫破坏红细胞因虫种差异及疟原虫侵犯红细胞的类型不一而不同。恶性疟原虫繁殖迅速，且侵犯不同年龄的红细胞，所以短期内即有10%的红细胞破坏。因而贫血发生早而显著。间日疟常侵犯网织红细胞，受染红细胞不超过2%，故贫血较轻。三日疟原虫侵犯衰老的红细胞，破坏不超过1%，贫血常不显著。事实上红细胞破坏的数量往往几倍于受染红细胞数，这可能是疟原虫的抗原成份沾染了正常红细胞，而导致机体免疫识别有关。恶性疟疾时红细胞大量破坏，发生DIC，可出现溶血性黄疸。

　　凶险发作可致脑组织充血、水肿；大脑白质内散在出血点、充血；软脑膜显著充血水肿，重者沟回变浅。显微镜下毛细血管充血，内含大量染疟原虫的红细胞及不含虫而聚集的红细胞。还可见环形出血灶、Durcl肉芽肿、局灶性脱鞘和退行性病变。

　　其它器官如：骨髓、肾、胃肠、肺、心、肾上腺等亦有不同程度的吞噬细胞增生，并可见吞噬有含疟原虫的红细胞和疟色素，毛细血管内有含疟原虫的红细胞，甚者微血管阻塞，内皮脱落、变性坏死等。

　　[临床表现]

　　潜伏期 从人体感染疟原虫到发病（口腔温度超过37.8℃），称潜伏期。潜伏期包括整个红外期和红内期的第一个繁殖周期。一般间日疟、卵形疟14天，恶性疟12天，三日疟30天。感染原虫量、株的不一，人体免疫力的差异，感染方式的不同均可造成不同的潜伏期。温带地区有所谓长潜伏期虫株，可长达8～14个月。输血感染潜伏期7～10天。胎传疟疾，潜伏期就更短。有一定免疫力的人或服过预防药的人，潜伏期可延长。

　　（一）间日疟（tertian malaria）多急起，复发者尤然。初次感染者常有前驱症状，如乏力、倦怠、打呵欠；头痛，四肢酸痛；食欲不振，腹部不适或腹泻；不规则低热。一般持续2～3天，长者一周。随后转为典型发作。分为三期。

　　1．发冷期 骤感畏寒，先为四肢末端发凉，迅觉背部、全身发冷。皮肤起鸡皮疙瘩，口唇，指甲发绀，颜面苍白，全身肌肉关节酸痛。进而全身发抖，牙齿打颤，有的人盖几床被子不能制止，持续约10分钟，乃至一小时许，寒战自然停止，体温上升。此期患者常有重病感。

　　2．发热期冷感消失以后，面色转红，紫绀消失，体温迅速上升，通常发冷越显著，则体温就愈高，可达40℃以上。高热患者痛苦难忍。有的辗转不安，呻呤不止；有的谵妄，撮空，甚至抽搐或不省人事；有的剧烈头痛．顽固呕吐。患者面赤．气促；结膜充血；皮灼热而干燥；脉洪而速；尿短而色深。多诉说心悸，口喝，欲冷饮。持续2-6小时，个别达10余小时。发作数次后唇鼻常见疱疹。

　　3．出汗期 高热后期，颜面手心微汗，随后遍及全身，大汗淋漓，衣服湿透，约2～3小时体温降低，常至35.5℃。患者感觉舒适，但十分困倦，常安然入睡。一觉醒来，精神轻快，食欲恢复，又可照常工作。此刻进入间歇期。

　　整个发作过程约6～12小时，典型者间歇48小时又重复上述过程。一般发作5～10次，因体内产生免疫力而自然终止。

　　多数病例早期发热不规律，可能系血内有几批先后发育成熟的疟原虫所致。部分病人在几次发作后，由于某些批疟原虫被自然淘汰而变得同步。

　　数次发作以后患者常有体弱，贫血，肝脾肿大。发作次数愈多，脾大，贫血愈著。由于免疫力的差异或治疗的不彻底，有的病人可成慢性。

　　（二）三日疟（quartan malaria）发作与间日疟相似，但为三日发作一次，发作多在早晨，持续4～6小时。脾大贫血较轻，但复发率高，且常有蛋白尿，尤其儿童感染，可形成疟疾肾病。三日疟易混合感染，此刻病情重很难自愈。