2015年4月12日，希拉里·克林顿正式宣布参选2016年美国总统大选，这将是她第二度逐鹿白宫宝座。

希拉里当天在社交媒体网站上发表了一段时长2分18秒的视频，在视频讲述多位不同肤色、不同年龄普通人的奋斗故事之后，身着黑色套装、红色衬衣的希拉里略带微笑、自信满满地宣布，"每天美国人都需要一个冠军，而我想成为那个冠军"。她表示，只要每个家庭都变繁荣，美国就会变得繁荣，希望每个人与她一起踏上"这段旅程"。

舆论广泛认为，希拉里很可能轻松赢得初选胜利，她可能的竞争对手包括前马里兰州州长奥马里、前弗吉尼亚州州长韦伯和前罗得岛州州长查菲，目前三人都在"探索"竞选总统的可能性。副总统拜登表示将在今夏宣布是否竞选总统，受自由派选民欢迎的马塞诸塞州女参议员沃伦迄今表示无意竞选总统。

4月14日，希拉里14日在艾奥瓦州出席她的首场竞选活动，并提出重塑美国经济未来等四项竞选主张。